Suiker als pijnstilling bij kinderen en pasgeborenen? Over de bomen en het bos.

Kindertjes moeten af en toe pijn lijden. Ze krijgen vaccinaties tegen allerlei nare besmettelijke ziekten en moeten, net op de wereld, getergd worden met een hielprik om narigheid als PKU uit te sluiten (of te ontdekken). Niet fijn, wel noodzakelijk. En dus gaan we op zoek naar methoden om de pijn te verzachten. Een standaard, evidence based(!) gebruik in de kindergeneeskundige wereld is het geven van een zoete oplossing (bijv. sucrose) als pijnstillend middel.

In the Lancet werd onlangs door Slater et al. (2010) de knuppel in het suikerhok gegooid:

Our data suggest that oral sucrose does not significantly affect activity in neonatal brain or spinal cord nociceptive circuits, and therefore might not be an effective analgesic drug. The ability of sucrose to reduce clinical observational scores after noxious events in newborn infants should not be interpreted as pain relief.

Mocht het waar zijn, dan zou dat een redelijke bummer zijn. Nu is in de wondere wereld van het medisch-wetenschappelijk onderzoek  altijd wel zout op slakken te leggen, dus nam ondergetekende een kijkje in ‘de literatuur’.

Waarom dít onderzoek?

Een van de basisproblemen die Slater & co. aan de kaak wilde stellen is de wijze waarop pijn bij de allerjongsten wordt vastgesteld in wetenschappelijk onderzoek. Dit gebeurt heel vaak door observatie van gedragingen van het kind door een ander persoon. Dat is een nogal subjectieve wijze, ondanks gevalideerde instrumenten. Ook bestaat de mogelijkheid dat hersenactiviteit die duidt op pijnbeleving niet altijd gepaard gaat met gedragsveranderingen. Het kind heeft dan wel pijn, maar ‘laat het niet zien’.

Ze voerden een vrij ingenieus en goed geblindeerd onderzoek uit, waarbij ze 59 pasgeborenen at random verdeelden over twee groepen. Een groep kreeg 2 minuten voorafgaand aan de hielprik 0,5ml  van een 24% sucrose oplossing, de andere groep 0,5ml gesteriliseerd water. De primaire uitkomst was de uitslag van een EEG, secundaire uitslagen betroffen een PIPP score, observatie van gezichtsuitdrukking (via videobeelden) en fysiologische parameters en een EMG van een pijnreflex in een van de ledematen. Voor de randomisatie en blindering hebben de onderzoekers de nodige moeite genomen. Ter illustratie de voorzorgsmaatregelen bij de observatie van de videobeelden:

The observers were fully masked to the treatment allocation and stimulus type when they analysed the videos. The observers did not know whether they were viewing video footage after the heel lance or the control stimulation. An additional level of masking was imposed by mixing the videos with other non-trial video footage.

De twee verpleegkundigen die de observaties uitvoerden hadden geen idee naar welke beelden ze zaten te kijken. (voor, tijdens of na de hielprik, of opnames die niet tijdens het onderzoek waren gemaakt) Dat zit dus wel snor. Resultaten? Komt ie:

Uitkomsten Slater et al. 2010. Klik voor groot. afb: The Lancet

7 van de 20 kinderen uit de sucrosegroep lieten geen verandering in de gezichtuitdrukking zien, tegenover nul uit de placebogroep. Ook de PIPP scores verschilden significant: gemiddeld 2,7 punten (klinisch relevant) op een maximale score van 21. Evenwel vond men geen verschil in de tijd tussen het geven van de hielprik en de verandering van de gezichtsuitdrukking. Voor de rest van de uitkomsten, incl. de primaire uitkomst, het EEG, was dat ook het geval: geen verschil met placebo . Hebben we jarenlang de raderen voor de ogen laten draaien? Of is er wat anders aan de hand?

Wat kon er beter?

Enkele tekortkomingen worden door Lasky &  van Drongelen (2010) in een reactie op het onderzoek aangegeven. Met name de ‘power’ van de studie, de mate waarin deze in staat wordt geacht klinische relevante observaties op te leveren wordt in twijfel getrokken. Om het simpel te zeggen: de onderzochte groep kon weleens veel te klein zijn om de effecten van sucrose op het brein van kinderen betrouwbaar vast te leggen:

This study was powered to detect a standardised eff ect size of 0·9 SDs, a very large eff ect size by any standard, including Cohen’s classification. There was only a one in three chance of detecting a medium eff ect size (0·5 SDs) and a discouraging one in ten chance of detecting a small eff ect size (0·2 SDs).

Maar ook de wijze waarop EEG’s werden afgenomen wordt als beperkt bestempeld, bestaat er nog duidelijkheid over de optimale sucroseconcentratie en wordt gesteld dat de primaire uitkomstmaat van het onderzoek niet vaststaat als belangrijkste uitkomstmaat voor dit soort onderzoek. De kritische auteurs besluiten:

Despite the limitations outlined above, Slater and colleagues’ study adds an important and innovative measurement to evaluating pain management in newborn babies. Such research has just begun but promises better understanding of pain and more eff ective pain management. However, until we better understand pain pathways and the short-term and long-term sequelae of painful procedures, it seems premature to conclude that sucrose might not be an eff ective analgesic for newborn babies.

M.a.w.: leuk onderzoek en belangrijk voor komend onderzoek, maar laten we niet op de zaken vooruitlopen. Daar valt aan toe te voegen dat volgens Ioannidis (2005) de kans dat onderzoek in deze categorie (goed uitgevoerd, maar te weinig power) juiste conclusies oplevert vrij klein is: 0,23. Andersom: de kans dat de uitkomsten van dergelijk onderzoek feitelijk onwaar zijn is 3 x zo groot als de kans dat deze waar zijn. (voor meer over Ioannidis’ publicatie: klik hier)

Dus?

We zitten met enkele problemen en de vraag wat nu wijsheid is, is een lastige. Een goed beginpunt bij dergelijke vraagstukken is de aanwezigheid van een medische richtlijn. De herren und frauen Doktor hebben d’r immers voor geleerd. En opgeleverd: de richtlijn Pijnmeting en Behandeling van pijn bij kinderen (NVK & CBO, 2007) werd qua non-farmacologische pijnbestrijding gebaseerd op een Cochrane review uit 2004 (Stevens et al.). De auteurs van deze review namen in totaal 21 onderzoeken (1616 kinderen) op in hun meta-analyse en concludeerden:

Sucrose in a wide variety of dosages was generally found to decrease physiologic (heart rate) and behavioural (the mean percent time crying, total cry duration, duration of first cry, and facial action) pain indicators and composite pain scores in neonates undergoing heel stick or venepuncture. When pain scores (Premature Infant Pain Profiles) were pooled across 3 studies (Gibbins 2001; Johnston 1999a; Stevens 1999), they were significantly reduced in infants who were given sucrose (dose range 0.012 g to 0.12 g) compared to the control group, [WMD -1.64 (95% CI -2.47,- 0.81); p = 0.0001] at 30 seconds and [WMD -2.05, (95% CI -3.08, -1.02); p = 0.00010] at 60 seconds after heel lance. When results for change in heart rate were pooled for two studies (Haouari 1995, Isik 2000), there were no significant differences between changes in heart rate for infants given sucrose (dose range 0.5 g to 0.6 g) compared to the control group, [WMD 0.90 (95% CI -5.81, 7.61); p = 0.8] at one minute and [WMD -6.20 (95% CI -15.27, 2.88); p = 0.18] at three minutes after heel lance.

Problematisch voor de auteurs was het ratjetoe aan uitkomstmaten en weergave daarvan in de verschillende onderzoek in de meta-analyse. Ze konden bijvoorbeeld geen optimale sucrose dosis vinden, maar vonden wel een algemeen effect van sucrose op pijnscores wanneer drie studies gepooled werden die gebruik maakten van de PIPP. (met op 30s. na de hielprik een klinische irrelevante uitkomst) Interessant is om te zien dat er in de meta-analyse geen effect kon worden gevonden op de hartslag (deze wordt bij pijn sneller), wanneer verschillende studies werden gepoold. De hierboven genoemde richtlijn noemt 3 onderzoeken (Gimenez et al, 1996; Kaur et al. 2003 & Taddio et al. 1998) naar een EMLA-creme waarbij dat effect wel gemeten werd bij venapunctie, arteriepunctie, de plaatsing van een infuus en een lumbaalpunctie, maar niet bij de hielprik.

Tevens wordt in de richtlijn een RCT genoemd door Johnston et al. uit 2002. Hierin werd gekeken naar de effecten van herhaalde sucrose toediening op de neurologische ontwikkeling van vroeggeboren kinderen (<31 weken postconceptie). De onderzoekers vonden negatieve verbanden binnen de interventiegroepen (meer sucrose, slechtere uitkomst), maar geen significante verschillen tussen de sucrose- en placeboarm. Ze adviseren voorzichtigheid en verder onderzoek.  Sallaint: de kinderen in deze studie kregen een vijfde deel van de hoeveelheid sucrose-oplossing die de kinderen in het onderzoek door Slater et al. kregen.

Sinds 2004 heeft de onderzoeksmolen echter niet stilgestaan en in 2010 kwam er een update uit van de Cochrane analyse:

Forty-four studies enrolling 3,496 infants were included. Results from only a few studies could be combined in meta-analyses. Sucrose significantly reduced duration of total crying time (seconds) [WMD -39.26 (95% CI -44.29, -34.24), 88 neonates], but did not reduce duration of first cry (seconds) during heel lance [WMD -8.99 (95% CI -20.07, 2.10), 192 neonates]. No significant differences were found for percent change in heart rate from baseline at one minute [WMD 0.90 (95% CI -5.81, 7.61), 86 neonates] and three minutes [WMD -6.20 (95% CI -15.27, 2.88), 86 neonates] post-heel lance, or for mean heart rate at three minutes post-heel lance [WMD -0.98 (95% CI -8.29, 6.32), 154 neonates]. Oxygen saturation (%) was significantly lower in infants given sucrose during ROP examination compared to controls [WMD -2.58 (95% CI -4.94, – 0.23), 62 neonates]. Infants given sucrose post-heel lance had significantly lower PIPP scores at 30 seconds [WMD -1.64 (95% CI -2.47, – 0.81), 220 neonates] and 60 seconds [WMD -2.05 (95% CI -3.08, -1.02), 195 neonates]. For ROP exams, sucrose did not significantly reduce PIPP scores [WMD -0.65 (95% CI -1.88, 0.59), 82 neonates]. There were no differences in adverse effects between sucrose and control groups.

Een verdubbeling van de totale hoeveelheid kinderen in de onderzoeken en voor sucrose schijnbaar minder gunstige uitkomsten. Als vanouds geeft de PIPP een positief effect aan, maar ditmaal wordt daar aan toegevoegd dat dit bij screening op premature retinopathie (ROP) niet het geval was. Van de 25 onderzoeken waarin de hartslag als outcome was genoteerd vonden er 8 een significant verschil. In meta-analyses van verschillende onderzoeken vond men echter géén significant verschil in hartslag bij een hielprik. (geen ‘general decrease’ meer, zoals in 2004). Ter verduidelijking 3 forest plots:

Forest plot van procentuele verandering van hartslag 1 minuut na hielprik. Klik voor groter. Afb. Cochrane

 

Forest plot van procentuele verandering van hartslag 3 minuten na hielprik. Klik voor groter. Afb. Cochrane

 

Forest plot van hartslag 3 minuten na hielprik. Klik voor groter. Afb. Cochrane

De duratie van de eerste huil was bij babies die de sucrose kregen toegediend, in tegenstelling tot de totale tijd dat ze huilden, niet significant lager in vergelijking met babies uit controlegroepen. Bij de lagere totale huiltijd dient ook opgemerkt te worden dat er sprake was van flinke heterogeniteit in de uitslagen. Tevens was zuurstofsaturatie van babies die sucrose kregen toegediend lager dan in controlegroepen. En met zes jaar nieuw onderzoek aan boord nóg geen optimale dosis sucrose te vinden. (en de doses verschillen flink in de onderzoeken)

Controlegroepen, facilitated tucking en de iets ouderen

Een andere vraag – waaruit dient de zorg in een controlegroep te bestaan? – lijkt te worden opgeroepen door o.a. Spaanse bevindingen.  In een RCT met 150 kinderen (3 groepen van 50) kon men geen verschil vinden tussen groep waarin ‘non nutritive sucking’  (fopspeen) werd toegepast en de groep die een 24% sucrose oplossing kreeg voorafgaand aan een hielprik. (Unceta-Barrenechea et al. 2008) Veel van de onderzoeken in de Cochrane analyse maakten gebruik van het inspuiten van ‘gewoon water’ als controle-interventie. (m.u.v. Carbajal et al. 1999, Codipietro et al. 2008, Gormally et al. 2001, Mathai et al.  2006 en Unceta-Barrenechea et al. 2008) Carbajal et al. (1999) vonden zelfs een duidelijker effect voor een fopspeen dan voor het toedienen van sucrose. Codipietro et al.  kwamen in een RCT onder 101 neonaten tot dezelfde conclusie voor borstvoeding, dat het op alle vlakken beter deed dan sucrose:

Median duration of first cry: BF group [3 (0 – 12)] compared to sucrose [21 (0-120)] p = 0.004 % crying during first 2 minutes: BF group (4(0-100) compared to sucrose (45(0-100) p < 0.001
% crying during sampling: BF group (8 (0 – 100) compared to sucrose (56.5 (0 – 100) p = 0.0003
Median increase in HR from baseline to 30 sec after start of heel lance was significantly lower in breastfeeding group [13(-12 to 54)] compared to sucrose group [22(-32 to 65)], p =0.005
Median decrease in 02sat from baseline to 30 sec after start of heel lance was significantly greater in sucrose group [-3(-30 to 1)] compared to breastfeeding group [-1(-14 to 2)], p = 0.001
Median PIPP scores significantly lower in breastfeeding group (3.0) vs sucrose group (8.5), p < 0.0001

Facilitated tucking door ouder. Afb: Axelin et al. 2006

Wel vonden Unceta-Barrenechea et al. voor neonaten die sucrose of placebo (water) kregen een significant verschil t.o.v. de groep die alleen de standaard zorg kregen, nl. ‘facilitated tucking’, maar géén verschil tussen sucrose of placebo.

Bij facilitated tucking wordt het kind door een ouder of zorgverlener vastgehouden tijdens pijnlijke procedures en liefkozend toegesproken. Facilitated tucking wordt in de NVK-richtlijn aangeraden als standaard – en common sense – gebruik.

In februari van dit jaar kwam er een meta-analyse uit van Harrison et al. (2010) naar het gebruik van zoetigheid bij vaccinaties. Ze selecteerden 14 RCT’s met in totaal 1674 gegeven vaccinaties. De kinderen uit de onderzoeken waren tussen de één en 12 maanden oud. Dat is ouder dan de kinderen uit  het onderzoek door Slater et al, maar omdat we nu toch bezig zijn.  Resultaten:

Sucrose or glucose, compared to water or no treatment decreased crying during or following immunisation in 13 of the 14 studies. Infants receiving 30% glucose (three trials, 243 infants) had a decreased RR in crying incidence following immunisation (typical RR 0.80, 95% CI 0.69 to 0.93; RD −0.17, 95% CI −0.29 to −0.05; NNTB 6, 95% CI 3 to 20). With sucrose or glucose, there was a 10% WMD reduction in proportion of crying time (95% CI −18 to −2) and a 12 s reduction in crying duration (95% CI −23 to −0.7 s). An optimal dose of sucrose or glucose could not be ascertained due to the varied volumes and concentrations used.

Kinderen huilden dus gemiddeld iets minder en minder lang als ze een zoete oplossing kregen voorgeschoteld voorafgaand aan of tijdens de vaccinatie. Een optimale dosis kon niet worden vastgesteld. En ook in deze systematische review vond men geen effect op de kleine rikketikjes:

Neither sucrose nor glucose, including glucose combined with EMLA, resulted in significant reductions in mean heart rate, mean heart rate change from baseline, or mean HRV

Ook in de meta-analyse van Harrison et al. zijn er weinig studies die gebruik maken van controleinterventies zoals non nutritive sucking of facilitated tucking (alleen Hatfield et al. 2009)

En nu?

Alhoewel onderzoek steevast aangeeft dat zoete oplossingen resulteren in lagere scores op pijnmeetinstrumenten, lijken meer fysiologische uitkomsten zoals hartslag(variabiliteit), pijnreflexen en het EEG een ander beeld te genereren van de uitwerking van sucrose als pijnstillend middel. Ook is er duidelijk sprake van methodische problemen (op verschillende vlakken) en hebben we te maken met een veelheid aan uitkomsten, (controle)interventies en procedures. Een van de meest prangende vragen die in me opkomt is de wijze waarop de PIPP-uitkomsten tot stand komen. De hartslag en zuurstofsaturatie zijn onderdeel van de PIPP score, maar komen echter niet als een outcomes uit de bus waar men veel van kan verwachten. In de Cochrane uit 2010 analyse wordt hier niet over uitgewijd. Hoe betrouwbaar is de PIPP score als deze metingen niet significant verschillen?  De bomen en het bos. Ziet u het nog?

Pijnlijke ervaringen onder pasgeborenen kunnen evenwel op verschillende manieren vervelende gevolgen hebben: je kind pijn zien lijden geeft weinig goede reden om ook die volgende vaccinaties te komen halen. Daarbij: het lijkt een vrij veilige interventie; geen van de artikelen die ik heb gelezen maakt melding van ernstige adverse events, m.u.v. het gemelde onderzoek door Johnston.

Aan de andere kant: onderzoek waarin de pijnreactie op vaccinatie van besneden en onbesneden jongetjes werd vergeleken toonde aan dat onverdoofd besneden jongetjes nadien een grotere pijnreactie vertoonden op vaccinaties. (Taddio et al., 1997) Dit effect was niet aanwezig bij jongetjes die een verdovende crême (‘EMLA-crême’) op hun penis kregen gesmeerd voorafgaand aan de circumcisie. Als blootstelling aan pijn een kind meer pijngevoelig zou maken, is er nog meer aan gelegen om te zorgen voor goede pijnstilling. (en wellicht onnodige behandelingen niet meer doen, maar dat is een andere discussie) Wanneer sucrose en andere zoete oplossingen op dat vlak achter het net vissen, hebben we alle belang bij betere methoden. Alhoewel de kritiek op de studie door Slater et al. serieus is: deugdelijk toekomstig onderzoek daarnaar moet mijns inziens enkele extra facetten bevatten.

Literatuur

Axelin, A., Salanterä, S. & Lehtonen, L. (2006). ‘Facilitated tucking by parents’ in pain management of preterm infants-a randomized crossover trial. Early human development, 82(4):241-247. [DOI] [Pubmed] [Citelike]

Carbajal, R., Chauvet, X., Couderc, S. & Olivier-Martin, M. (1999). Randomised trial of analgesic effects of sucrose, glucose, and pacifiers in term neonates. BMJ (Clinical research ed.), 319(7222):1393-1397 [Pubmed] [Citeulike] [PDF]

Codipietro, L., Ceccarelli, M. & Ponzone, A. (2008). Breastfeeding or oral sucrose solution in term neonates receiving heel lance: a randomized controlled trial. Pediatrics 122:e716–21. [DOI] [Pubmed] [Citeulike] [PDF]

Gimenez, J. C. J., Oliveras, M., Hidalgo, E., Cabañas, M. J., Barroso, C., Moraga, F. A., Gallego, S. & de Toledo, J. S. (1996). Anesthetic efficacy of eutectic prilocaine-lidocaine cream in pediatric oncology patients undergoing lumbar puncture. The Annals of pharmacotherapy, 30(11):1235-1237. [Pubmed] [Citeulike]

Harrison, D., Stevens, B., Bueno, M., Yamada, J., Adams-Webber, T., Beyene, J. & Ohlsson, A. (2010). Efficacy of sweet solutions for analgesia in infants between 1 and 12 months of age: a systematic review. Archives of Disease in Childhood, 95(6):406–413. [DOI] [Pubmed] [Citeulike]

Hatfield, L. A. (2008). Sucrose decreases infant biobehavioral pain response to immunizations: a randomized controlled trial. [abstract]. Journal of nursing scholarship, 40(3):219-225. [DOI] [Pubmed] [Citeulike]

Ioannidis, J. P. A. (2005). Why most published research findings are false. PLoS Med, 2(8):e124+. [DOI] [Pubmed] [Citeulike] [PDF]

Johnston, C. C., Filion, F., Snider, L., Majnemer, A., Limperopoulos, C., Walker, C.-D. D., Veilleux, A., Pelausa, E., Cake, H., Stone, S., Sherrard, A. & Boyer, K. (2002). Routine sucrose analgesia during the first week of life in neonates younger than 31 weeks’ postconceptional age. Pediatrics, 110(3):523-528. [Pubmed] [Citeulike] [PDF]

Kaur, G., Gupta, P. & Kumar, A. (2003). A randomized trial of eutectic mixture of local anesthetics during lumbar puncture in newborns. Archives of pediatrics & adolescent medicine, 157(11):1065-1070.  [DOI] [Pubmed] [Citeulike]

Lasky, R. E. & van Drongelen, W. (2010). Is sucrose an effective analgesic for newborn babies? The Lancet. [DOI] [Citeulike] [PDF]

Mathai, S., Natrajan, N. & Rajalakshmi, N. R. (2006). A comparative study of nonpharmacological methods to reduce pain in neonates. Indian pediatrics, 43(12):1070-1075. [Pubmed] [Citeulike] [PDF]

Mucignat, V., Ducrocq, S., Lebas, F., Mochel, F., Baudon, J. J. &  Gold, F. (2004). [analgesic effects of emla cream and saccharose solution for subcutaneous injections in preterm newborns: a prospective study of 265 injections]. Archives de pédiatrie : organe officiel de la Sociéte française de pédiatrie, 11(8):921-925. [DOI] [Pubmed]

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde & Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (2007). Richtlijn Pijnmeting en Behandeling van pijn bij kinderen. Utrecht: CBO [Citeulike] [PDF]

Slater, R., Cornelissen, L., Fabrizi, L., Patten, D., Yoxen, J., Worley, A., Boyd, S., Meek, J. & Fitzgerald, M. (2010). Oral sucrose as an analgesic drug for procedural pain in newborn infants: a randomised controlled trial. The Lancet. [DOI] [Pubmed] [Citeulike]

Stevens, B., Yamada, J. & Ohlsson, A. (2004). Sucrose for analgesia in newborn infants undergoing painful procedures. Cochrane database of systematic reviews (Online), (3). [Pubmed] [Citeulike]

Stevens, B., Yamada, J. & Ohlsson, A. (2010). Sucrose for analgesia in newborn infants undergoing painful procedures. Cochrane database of systematic reviews (Online), (3) [DOI] [Pubmed] [Citeulike]

Taddio, A., Katz, J., Ilersich, A. &Koren, G. (1997). Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination. The Lancet, 349(9052):599-603. [DOI] [Pubmed] [Citeulike] [Fulltext]

Taddio, A., Ohlsson, A., Einarson, T. R., Stevens, B. & Koren, G. (1998). A systematic review of lidocaine-prilocaine cream (emla) in the treatment of acute pain in neonates. Pediatrics, 101(2). [DOI] [Pubmed] [Citeulike]

Unceta-Barrenechea, A. A., Iturriaga, G. S., de Rozas Aparicio, S., and Fernández, D. R. (2008). [analgesia when taking heel-lance blood in the newborn] [abstract]. Anales de pediatría (Barcelona, Spain : 2003), 69(6):544-547. [Pubmed][Citeulike]