Kritische kanttekeningen bij de MammaPrint® blijken hard nodig
maart 17, 2013 13 reacties
Dat genen tegenwoordig een belangrijke rol spelen, lijkt mij inmiddels voor iedereen duidelijk en onderzoek daarnaar is alleen maar toe te juichen. Blijft wel het feit dat een/1 zwaluw nog geen zomer maakt en geduld een schone zaak is.
MammaPrint is de benaming van een moleculaire diagnostische test voor(nog) niet-uitgezaaide borstkanker op het moment van de diagnose. De test is ontwikkeld door de onderzoekers Laura van ’t Veer en René Bernards van het Nederlands Kanker Instituut. Het is bedoeld als extra hulpmiddel om te bepalen of adjuvante chemotherapie wel of niet nodig is voor de betreffende borstkankerpatiënt, om overbehandeling te voorkomen. Dat is een lofwaardig streven, maar heel wat mensen doen al jaren alsof het al een gelopen race is. Dat wordt mede veroorzaakt door marktwerking in de zorg, met ondermeer de MammaPrint als commercieel product.
Voor commerciële producten wordt reclame gemaakt en het liefst op de manier van “Wij van WC eend adviseren”. Zodoende is de MammaPrint® al verworden tot een hebbeding en worden mensen die vraagtekens zetten bij de meerwaarde van deze test, regelmatig weggehoond. Die hebben het niet goed voor met borstkankerpatiënten en zien het -er wordt zelfs gesuggereerd met opzet- allemaal verkeerd.
Ondermeer het artikel Het feilen van een borstkankertest schoot/schiet dan ook maar wat graag in het verkeerde keelgat.
Grootschalig klinisch gebruik van de MammaPrint niet aan de orde
De MammaPrint is een diagnostische test die zou moeten uitwijzen welke vrouwen met borstkanker baat hebben bij adjuvante chemotherapie. Het standaard inzetten van deze dure test bij alle borstkankerpatiënten is niet zinvol en werkt alleen maar kostenverhogend.
Bij de opening van een nieuw kantoor van het bedrijf Agendia in Amsterdam pleit één van de oprichters van het bedrijf, prof. dr. R. Bernards, ervoor dat alle patiënten bij wie borstkanker wordt geconstateerd zelf het initiatief nemen de diagnostische test MammaPrint te vragen. ‘We zijn in Nederland erg behoudend en het principe “better safe than sorry” geldt ook bij het geven van een chemokuur’, zegt Bernards.
Voor alle duidelijkheid: de MammaPrint kost incl. 21% btw 3236,75 euro.
In het verhaal van de MammaPrint is ook een zéér dubieuze rol weggelegd voor zorgverzekeraars met Agis-Achmea als aanvoerder.
Zonder inhoudelijke kennis van zaken besloot Agis-Achmea in 2010 deze relatief dure test standaard te vergoeden en daarna bleven de nodige andere zorgverzekeraars inderdaad niet achter. Dr. Vincent Smit, patholoog in 2010 over de macht van zorgverzekeraars
Ondanks kritische geluiden van het Nabon en de NVVP over de prematuriteit van het besluit van Agis-Achmea kan Agendia tevreden achterover leunen. Het wetenschappelijk onderzoek in Nederland en de bijbehorend evidence-based geneeskunde heeft met dit besluit een forse knauw opgelopen. Het hebben van ‘tevreden klanten’ weegt bij Agis-Achmea kennelijk zwaarder dan de ‘evidence’.
Een en ander zorgde al eerder voor ongenuanceerde klaagzangen die rondzongen, en nog zingen, op internet. Patiënt weer eens de dupe werd in 2009 al luidkeels geroepen:
Het Ministerie van Volksgezondheid en het College van Verzekeraars blokkeren het gebruik van de Mammaprint. Hierdoor ondergaan duizenden vrouwen overbodige chemokuren en worden er duizenden euro’s weggegooid aan dure chemo medicijnen. De Mammaprint is een test die kan bepalen of iemand met borstkanker baat heeft bij een chemokuur of niet. Maar onze gezondheidszorg stopt ons liever vol giftige chemo dan eerst de Mammaprint uit te voeren, want ze zijn het niet eens over de regeltjes.
De Mammaprint is een revolutionaire Nederlandse test die in samenwerking met 19 Nederlandse ziekenhuizen en het NKI-AVL is ontwikkeld. Bij vrouwen met borstkanker wordt standaard chemotherapie voorgeschreven om te voorkomen dat de kanker zal terugkeren. De Mammaprint kan echter voorspellen……..
eindquote:
Misschien is het met de chemokuur medijnen net als met de olie. Er zijn al lang duurzame alternatieven voor deze brandstof maar de olie industrie houdt ons voor dat wij niet zonder olie kunnen. De verzekeraars (of de farmaceuten) houden ons voor dat wij niet zonder chemo kunnen. Slikken en inspuiten die rotzooi. Baat het niet schaden doet het altijd! Maar nogmaals het gaat niet om de patiënt.
Bron: Borstkankervereniging Nederland
Dat ze inmiddels het slachtoffer zijn geworden van ‘U vraagt, wij graaien draaien’, gaat er bij velen nog steeds niet in. Een stukje ‘emotieteevee’ van Agis-Achmea uit 2010 en ze zijn er nog trots op ook:
De Fa. MammaPrint & Co. werkt er volop aan mee om nog meer schapen over de dam te krijgen:
Op dit moment (Maart 2013) vergoeden CZ, ONVZ (waaronder ook PNO, VvAA), ENO (Salland, Energiek en Holland Zorg), de Friesland Zorgverzekeraar en alle bij Achmea aangesloten zorgverzekeraars, de MammaPrint. U hoeft hier niets extra’s voor te doen. Agendia voert voortdurend overleg met alle betrokken partijen om MammaPrint in het pakket van vergoedingen opgenomen te krijgen.
Dan gaat het dus om het aanvullende pakket en dat is al een teken aan de wand/zou dat moeten zijn.
Vergoeding vanuit het basispakket was voor het CVZ (College Voor Zorgverzekeringen) in 2010 niet aan de orde:
Mammaprint® is een commercieel verkrijgbare
genexpressie-test die de expressie meet van 70 genen in
mamma tumorweefsel. De claim is dat op basis van deze
testuitslag patiënten nauwkeuriger in te delen zijn in een
hoog- of laagrisico groep op het verkrijgen van
metastasen. Alleen patiënten in de hoogrisico groep
zouden zijn geïndiceerd voor behandeling met adjuvante
chemotherapie.
In dit geschil speelt de vraag of toepassing en navolging
van de Mammaprint® voldoet aan de stand van de
wetenschap en praktijk.
Het CVZ heeft een literatuuronderzoek uitgevoerd, waarbij
is getoetst op klinisch nut van de Mammaprint®. Dit houdt
in, dat de behandeling naar aanleiding van de testuitslag
gezondheidswinst moet opleveren voor de patiënt ten
opzichte van de huidige behandeling. Er zijn nog geen
gegevens beschikbaar die aantonen dat wel of geen
behandeling met chemotherapie naar aanleiding van de
Mammaprint® uitslag daadwerkelijk leidt tot gezondheids-winst.
Daarmee voldoet de medische test Mammaprint® niet aan
het criterium stand van wetenschap en praktijk.
In september 2011 beantwoordde minister Schippers kamervragen over de MammaPrint.
Omdat de Mammaprint niet voldoet aan het criterium „stand van de wetenschap
en praktijk‟ mag deze niet worden vergoed op grond van de in de
Zorgverzekeringswet geregelde zorgverzekering. Verzekeraars mogen de
Mammaprint wel vergoeden uit hun eigen middelen, bijvoorbeeld de aanvullende
verzekering. Dat doen ook enkele ziektekostenverzekeraars.De pakketten van de aanvullende ziektekostenverzekeringen verschillen alle in
onder meer omvang van de dekking en de kosten. Het is aan de
ziektekostenverzekeraars zelf om hier keuzes in te maken en daarmee te
proberen een aanvullende ziektekostenverzekering aan te bieden die
aantrekkelijker is voor potentiële verzekerden dan die van de andere
ziektekostenverzekeraars. Dit kwalificeer ik niet als ongewenste ongelijkheid voor
verzekerden. Bij de keuzes welke zorg uit eigen middelen wordt bekostigd en hoe
het aanvullend pakket wordt ingericht spelen diverse overwegingen een rol.
Enkele van de overwegingen van enkele ziektekostenverzekeraars die hebben
besloten de Mammaprint uit eigen middelen te vergoeden zijn gegeven op de
internetpagina waarnaar u in voetnoot 2 verwijst.Ook als zorgverzekeraars niet betalen kunnen aanbieders van zorg, als zij dat
zouden willen, de Mammaprint toepassen. Dan betalen zij dat zelf, die
budgetvrijheid hebben zij.
en ze zegt ook:
Op 29 oktober 2010 heeft het CVZ officieel advies uitgebracht over het klinisch
nut van de Mammaprint, dat wil zeggen of de behandeling naar aanleiding van de
test zodanig wordt beïnvloed dat dit gezondheidswinst oplevert voor de patiënt. In
mijn antwoord op de vragen 1 en 5 ben ik uitgebreid ingegaan op dit advies. Daar
heb ik ook reeds opgemerkt dat de volgende stap is om het klinisch nut van de
Mammaprint aan te tonen, en dat dit zal moeten blijken uit de nu lopende
MINDACT-trial.
Info in een notendop over ondermeer die MINDACT-trial in de Wikipedia:
De MammaPrint test wordt in twee klinische studies op werkzaamheid getest. De RASTER studie, mede gefinancierd door het College voor Zorgverzekeringen, startte in 2004 en is in 2012 met positieve data afgerond. De MINDACT studie is veel groter en loopt tot 2015.
RASTER studie
[1] Om de haalbaarheid van implementatie van MammaPrint in de dagelijkse kliniek te bestuderen is in 2004 de prospectieve “MicroarRAy prognoSTiek in borstkankER”, oftewel RASTER studie opgezet. In totaal participeerden in de vanuit het CVZ gefinancierde studie, opgezet door NKI/AVL in samenwerking met 16 regionale Nederlandse Ziekenhuizen, 427 vrouwen. De begin 2012 gepresenteerde studieresultaten tonen aan dat in één op de drie gevallen de conventionele diagnostiek voor borstkanker tot een andere conclusie leidt dan de moleculaire diagnostiek met behulp van MammaPrint. In de studie werd de therapiekeuze op basis van de MammaPrint bij 20% van de patiënten aangepast.MINDACT studie
MINDACT staat voor Microarray In Node- negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid ChemoTherapy. MINDACT is een zeer grote in 2007 gestarte prospectief, gerandomiseerde fase III studie, waarin patiënten worden geëvalueerd volgens de huidige richtlijnen en volgens MammaPrint profiel. De eerste uitkomsten van deze studie worden verwacht in 2015. In totaal zijn rond 6600 patiënten geïncludeerd in 100 Ziekenhuizen in 10 Europese landen. In Nederland is namen 8 ziekenhuizen deel aan de studie. De hoofdvraag in deze studie is of chemotherapie bij patiënten met een verhoogd risico volgens de richtlijnen, maar met een gunstig risico volgens het 70-genen profiel veilig achterwege gelaten kan worden. Daartoe worden patiënten, waarbij beide risico’s niet overeenkomen, gerandomiseerd (geloot) voor aanvullende behandeling volgens de huidige richtlijnen of aanvullende behandeling volgens het 70-genen profiel. Voor patiënten die in aanmerking komen voor aanvullende chemotherapie volgt een tweede randomisatie tussen twee verschillende chemotherapeutische behandelingen.
Voor de nodige borstkankerpatiënten is nu weer die afgeronde, maar o zo kleine, RASTER studie voldoende om weer hoog van de toren te blazen in grote chocoladeletters: Overtuigende onderzoeksresultaten borstkankertest MammaPrint gepubliceerd door The International Journal of Cancer. Dat het persbericht het nodige te wensen overlaat, gaat aan hen voorbij. Het gedrag van de Fa. MammaPrint & Co. lijkt voor mij op dat van een hooggeschoolde kwakzalver, en die staan er niet om bekend de patiënt goed te informeren.
Dat blijkt ook uit hoe ze zichzelf als beproefd en erkend presenteren:
•Agendia BV kreeg als eerste bedrijf ter wereld een ISO17025 accreditatie voor een diagnostische microarray-test: de MammaPrint.
•MammaPrint is CE geregistreerd.
•In februari 2007 werd MammaPrint™ goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).
•Time Magazine noemde MammaPrint een van de beste uitvindingen van 2007 op het gebied van de gezondheidszorg.
•In 2008 ontving Agendia BV de Innovatieprijs 2008 voor MammaPrint.
•MammaPrint is ontwikkeld binnen het Nederlands Kanker Instituut en Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis.
Een ISO17025 accreditatie betekent niet meer dan dat het laboratorium zelf aan bepaalde eisen voldoet en ook een CE registratie zegt geen donder over de kwaliteit van de test zelf en/of de uitslagen daarvan. De goedkeuring van de FDA is van hetzelfde laken een pak en ga zo maar door.
Begin 2012 werd de RASTER studie afgerond en nu dus ook gepubliceerd in IJC:
The 70-gene signature (MammaPrint™) has been developed on retrospective series of breast cancer patients to predict the risk of breast cancer distant metastases. The microarRAy-prognoSTics-in-breast-cancER (RASTER) study was the first study designed to prospectively evaluate the performance of the 70-gene signature, which result was available for 427 patients (cT1–3N0M0). Adjuvant systemic treatment decisions were based on the Dutch CBO 2004 guidelines, the 70-gene signature and doctors’ and patients’ preferences. Five-year distant-recurrence-free-interval (DRFI) probabilities were compared between subgroups based on the 70-gene signature and Adjuvant! Online (AOL) (10-year survival probability <90% was defined as high-risk). Median follow-up was 61.6 months. Fifteen percent (33/219) of the 70-gene signature low-risk patients received adjuvant chemotherapy (ACT) versus 81% (169/208) of the 70-gene signature high-risk patients. The 5-year DRFI probabilities for 70-gene signature low-risk (n = 219) and high-risk (n = 208) patients were 97.0% and 91.7%. The 5-year DRFI probabilities for AOL low-risk (n = 132) and high-risk (n = 295) patients were 96.7% and 93.4%. For 70-gene signature low-risk–AOL high-risk patients (n = 124), of whom 76% (n = 94) had not received ACT, 5-year DRFI was 98.4%. In the AOL high-risk group, 32% (94/295) less patients would be eligible to receive ACT if the 70-gene signature was used. In this prospective community-based observational study, the 5-year DRFI probabilities confirmed the additional prognostic value of the 70-gene signature to clinicopathological risk estimations such as AOL. Omission of adjuvant chemotherapy as judged appropriate by doctors and patients and instigated by a low-risk 70-gene signature result, appeared not to compromise outcome.
Voor het op de juiste manier duiden van deze studie, had ik graag een handje hulp. Dit is voor mij nog steeds een taal die ik grotendeels niet begrijp, en procenten en percentages zijn mijn ding ook al niet.
Ik kan wel refereren aan het artikel in Medisch Contact:
Een derde punt van zorg is de gewenste vermindering van het aantal patiënten dat wordt behandeld met chemotherapie na het verrichten van de MammaPrint. De RASTER-studie heeft laten zien dat niet minder, maar juist meer patiënten adjuvante chemotherapie krijgen bij gebruik van de MammaPrint.8 In de nieuwe landelijke NABON/CBO-richtlijn, die naar verwachting nog dit jaar zal worden ingevoerd, wordt de groep die in aanmerking komt voor aanvullende systeemtherapie inderdaad groter en onder die omstandigheden kan gebruik van de MammaPrint mogelijk leiden tot minder gebruik van chemotherapie. Of dit ook betekent dat de behandeling verbetert, staat echter geenszins vast. Bij patiënten die volgens de nieuwe richtlijn nu ook in aanmerking komen voor systemische adjuvante therapie zal alleen adjuvante hormonale therapie vaak een goede optie zijn daar adjuvante chemotherapie bij deze groep vaak slechts een beperkte meerwaarde heeft.
Men komt daar tot deze samenvatting:
– Het bedrijf Agendia heeft een commerciële genetische borstkankertest ontwikkeld (MammaPrint).
– Gebruik van deze test in de dagelijkse klinische praktijk bij alle vrouwen met borstkanker is niet zinvol en werkt kostenverhogend.
– Prospectieve validatie van deze predictieve prognostische test is essentieel en noodzakelijk alvorens tot klinisch gebruik over te gaan.
– Of door de MammaPrint de inzet van chemotherapie zal afnemen, valt nog te bezien.
– De MammaPrint is een goed voorbeeld van kennisvalorisatie maar laat ook zien dat het vercommercialiseren van een dergelijke test op gespannen voet kan staan met de wetenschappelijke objectiviteit en klinische relevantie.
Hoopvolle ontwikkelingen zijn dus voor niemand een reden om ver voor de muziek uit te gaan lopen. Lieverkoekjes worden voor niemand gebakken, dus ook niet voor borstkankerpatiënten.
Cryptocheilus Weblog 
Beste Wilmamazone – ik vind het erg jammer dat je zo’n negatieve houding hebt tegenover een team van hardwerkende onderzoekers die niks ander willen dan de borstkanker patient in de wereld te helpen. Als specialist op het gebied van kwaliteit en wetgeving kan ik je alleen maar zeggen dat je perceptie aangaande de betekenis van CE, ISO en FDA volledig mank gaat met wat er in de praktijk voor nodig is om deze goedkeuringente behalen. Graag wil ik in gesprek gaan om het eens haarfijn uit te leggen.
Beste Guido,
Dat vind ik een drogredenatie, want ik heb meer dan voldoende onderbouwd dat dat team vooralsnog -al hun mogelijke goede bedoelingen ten spijt- geen enkele reden heeft om ver voor de muziek uit te lopen. De weg naar de hel is geplaveid met goede bedoelingen.
De tweede drogredenatie, want ik benoemde die dubieuze verkooppraatjes niet voor niets.
Onder meer mijn koelkast heeft een-/moet verplicht een CE hebben, want CE-certificaten en CE-markeringen zijn vereist om in de EEG apparaten te mogen verkopen.
Omdat jij wellicht niet op de hoogte bent van de handel en wandel rondom nepapparaten, wil ik verwijzen naar deze database: http://skepp.be/nl/rare-apparaten/alfabetisch en speciaal naar de pagina over CE: http://skepp.be/nl/apparatuur/ce-certificaat
De MammaPrint wordt weliswaar niet met behulp van een raar apparaat gemaakt, maar een CE registratie zegt dus niets over de kwaliteit van de test zelf. De wetenschappelijke onderbouwing daarvan laat aantoonbaar nog heel wat te wensen over. Nogmaals:
Neemt niet weg dat ik van harte hoop dat o.a. deze test in de toekomst uitkomst gaat bieden, maar zover is het nog lang niet.
http://www.trouw.nl/tr/nl/6700/Wetenschap/article/detail/3519201/2013/10/01/Genentest-voorspelt-nut-chemokuur-bij-borstkanker.dhtml
Vrouwen met borstkanker hebben na een operatie lang niet allemaal chemotherapie nodig. Vraag is alleen: wie wel en wie niet? Een genentest van de tumorcellen blijkt daarvoor een goede voorspeller.
Dat zeiden onderzoekers van het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis gisteren tijdens het European Cancer Congress in de Amsterdamse Rai. Zij onderzochten hoe het er nu voorstaat met ruim vierhonderd vrouwen die vijf jaar geleden een genentest lieten doen om vast te stellen of ze chemotherapie nodig hadden. Deze test, de MammaPrint, doet op basis van zeventig genen een voorspelling over de kans op uitzaaiingen.
Volgens de gebruikelijke behandelrichtlijnen……..
Het lijkt meer op een advertorial dan op een goed doorploegd artikel.
Bij een aantal borstkankerpatiënten begint men tegenwoordig bijvoorbeeld éérst met chemotherapie:
http://www.borstkanker.nl/borstsparende_operatie
De NOS doet ook ff mee aan de stemmingmakerij met:
“Chemotherapie bij 20% onnodig”
Bij 1 op de 5 vrouwen met borstkanker en schone lymfeklieren in de oksel is na de operatie geen chemotherapie nodig. Daarom zouden ze allemaal een genetische tumortest aangeboden moeten krijgen. Dat zegt Sabine Linn, hoogleraar en internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis. Zij is betrokken bij het onderzoek naar de test.
Volgens Linn kan met de genetische test, de MammaPrint, de kans op terugkeer van borstkanker nauwkeurig bepaald worden. Als dat risico laag blijkt te zijn, kan de vrouw chemotherapie bespaard blijven.
(vet door mij)
Nog maar een keer:
http://www.chirurgenoperatie.nl/pagina/borstkanker/chemo.php
(vet door mij)
Even scrollen:
De hele discussie die hier wordt gevoerd geeft aan dat er grote behoefte is aan objectiviteit, onafhankelijkheid en zorgvuldigheid. Het gaat immers letterlijk om het leven van patienten. Geen chemo kan betekenen dat er een kans is dat de ziekte elders in het lichaam terug komt wat wellicht voorkomen had kunnen worden. Wel chemo kan zowel op korte als lange termijn ernstige gevolgen hebben op de kwaliteit van leven. In dat kader is het noodzakelijk te melden, dat de FDA goedkeuring voor Mammaprint waarover wordt gesproken niet te vergelijken is met die voor geneesmiddelen. Het betreft hier FDA clearance zoals die ook wordt gegeven voor bijv. maskers, handschoenen of condooms. Nadrukkelijk stelt de FDA letterlijk als speciale voorwaarde bij het toepassen van deze test: “Mammaprint is not intended for diagnosis, or to predict or detect response to therapy, or to help select the optimal therapy for patients”. De firma Mammaprint zou verplicht moeten zijn dit standaard te melden zodat kan worden voorkomen dat er misverstand of verkeerde verwachting ontstaat.
De noodzaak van een betrouwbare test is wel groot. Er is zoveel overbehandeling met chemo maar zonder goede test weet je niet wie er wel of geen baat bij heeft.
Er is wel zeer recent een heel uitvoerige richtlijn verschenen in Engeland over dit soort testen van het gerenommeerde National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Hierin wordt Mammaprint, net als door het CVZ, afgewezen bij het bepalen van vervolgtherapie. Er is slechts een test die wordt aanbevolen omdat die wel goed gevalideerd is maar alleen toe te passen is bij een selecte groep patienten. Die zal dan ook wel zijn weg gaan vinden (zeker in Engeland, omdat de test daar nu kan worden opgenomen in de basisverzekering) maar daar zullen de deskundigen in Nederland zich vast ook wel over uitspreken. Laten we hopen dat dit zal leiden tot chemotherapie bij uitsluitend de vrouwen die daar echt wat aan hebben.
@Ruud
Dankjewel voor jouw bijdrage.
Arts-onderzoeker Caroline Drukker van het Antoni van Leeuwenhoek houdt terecht een slag om de arm, want een onderzoek met 200 patiënten is inderdaad veel te klein om definitieve uitspraken te doen. Het wachten op de resultaten van een grote internationale studie naar de MammaPrint blijft.
Drukker promoveert eind deze maand op haar bevindingen.
http://www.trouw.nl/tr/nl/4516/Gezondheid/article/detail/3617859/2014/03/18/Groep-borstkankerpatienten-kan-zonder-chemo.dhtml
En daar gaan we weer met ronkende kopteksten enzo:
http://www.volkskrant.nl/vk/nl/2672/Wetenschap-Gezondheid/article/detail/3626078/2014/04/01/Mammaprint-kan-nauwkeurig-vaststellen-of-chemokuur-nodig-is.dhtml
Mammaprint kan nauwkeurig vaststellen of chemokuur nodig is
De kern van de zaak kom je een eind verder tegen:
Hoopvol nieuws van/via Caroline Drukker, maar nog niet meer dan dat.
Ter kennisgeving:
Interview met Laura van ’t Veer in de Volkskrant (29 augustus)
Het genetisch profiel van een borstkankertumor
Oncologie
Met de MammaPrint boekte Laura van ’t Veer wereldwijd succes. De borstkankertest kan veel onnodige chemokuren voorkomen. Deze zomer kreeg ze er de European Inventor Award voor.
Ik vind dat onderbouwd bewijs altijd cruciaal is, want met dooie mussen kan geen vooruitgang geboekt worden.
Testen zoals de mammaprint zijn ontwikkeld door het expressiesignaal van tienduizenden genen te vergelijken tussen groepen patienten die wel of geen kanker ontwikkelden na behandeling. Expressiearrays bevatten informatie over de activiteit van genen, maar die informatie is meestal erg klein ten opzichte van willekeurige variatie. Als je individuele risico’s wil voorspellen moet het systematische signaal groot zijn ten opzichte van de toevallige variaties. Dat kun je alleen bereiken als je het signaal van veel genen op de goede manier optelt. Het probleem is dat als je tienduizenden genen analyseert in relatie tot de uitkomst bij een paar honderd patienten het altijd mogelijk is om een som van gensignalen te vinden die de uitkomst precies voorspelt. Statistici noemen dat overfitting. Hoe dat werkt kun je begrijpen als je je realiseert dat ieder gen op puur toevallige gronden altijd iets meer mensen uit groep A versus groep B zal selecteren. Als je voldoende van die genen bij elkaar optelt kom je vanzelf aan een goede scheiding tussen beide groepen.
De methoden die Laura van ’t Veer en vele anderen gebruikt hebben zijn wat ingewikkelder dan wat ik hier beschrijf, maar lijden aan hetzelfde probleem dat er een selectie gemaakt wordt uit heel veel genen en dat toevallige variatie op de goede manier opgeteld schijnbaar goed differentieert tussen groepen. Dat betekent dat het eigenlijk niet te verwachten is dat je op basis van statistiek met een paar honderd personen een goede predictor kunt maken als de signalen zwak zijn. Wat binnen een onderzoek goed werkt, hoeft helemaal niet goed te werken in een volgend onderzoek omdat de toevallige factoren die de goede predictie mogelijk maakten daar net weer anders uitkomen. Buitengewone resultaten vragen om buitengewoon bewijs. Dat bewijs is statistisch theoretisch niet geleverd: er zijn geen methoden bekend die dit soort voorspellingsproblemen kunnen oplossen.
Laura van t Veer verwijst in het Volkskrant interview van 29 augustus naar sterrenkundigen die dit akkefietje voor haar hebben opgeknapt. Ik hoop dat het geen astrologen waren… Ik zeg hier overigens niets nieuws: toen de eerste resultaten met veel poeha gepubliceerd werden heb ik in de NRC al mijn twijfel uitgesproken of deze methode wel kon werken. Een aantal onderzoekers waaronder ikzelf hebben indertijd een aantal predictiemethoden op basis van expressieprofielen onderzocht (Survival-related profile, pathways, and transcription factors in ovarian cancer APG Crijns, RSN Fehrmann, et al, PLoS medicine 6 (2), 181) Daaruit bleek dat die predictiemethoden het bij ovariumkanker net iets beter doen bij de werkelijke afhankelijke variabele dan wanneer je de uitkomst willekeurig herverdeelt over de patienten. Deze test stelt je in staat om te kijken hoeveel het effect is van toevalligheden in een bepaalde richting bij elkaar op te tellen -een manier om predictiemethoden als het ware empirisch te onderzoeken.
Biologen hebben meestal niet zoveel boodschap aan wat statistici op theoretische gronden zeggen. Ik heb het er met Laura wel over gehad, maar moet constateren dat wij in verschillende werelden leven. Ik denk dat ze er, ten onrechte, oprecht van overtuigd is dat zij iets belangrijks heeft gevonden. Als je dan ook nog bewierookt wordt is het moeilijk om in je eigen ongelijk te geloven. Biologen en artsen hebben een zekere, niet eens geheel onterechte, argwaan tegenover theoretische argumenten -al is een statistisch theoretisch argument iets anders dan een biologisch theoretisch argument. Of een test valide is is kun je namelijk ook proefondervindelijk onderzoeken, via de algemeen geaccepteerde methodologie van de dubbelblinde klinische proefopzet waar de behandeling toevallig wordt verdeeld over de deelnemers. Dat is in dit geval lastig maar je kunt de gouden standaard benaderen. Dus is er onderzoek opgezet om de claims van de mammaprint grootschalig empirisch te valideren. ( de MINDAC trial) Dat heeft het additionele voordeel dat je dan veel meer patienten hebt zodat je het predictieprofiel kunt verbeteren. Ik weet nog niet wat er uit die trial komt. Misschien werkt de mammaprint wel een beetje. Er zit wel degelijk bruikbare biologische informatie in expressiearrays, Het probleem is om bij zwakke signalen die informatie er uit te halen door op de juiste wijze het signaal van duizenden genen bij elkaar op te tellen. Misschien heeft ze wel een groep genen gevonden die er toe doet -geluk in de wetenschap is altijd welkom. Recent literatuuronderzoek is echter uitermate kritisch over de voorspellende waarde van de grote meerderheid op expressie gebaseerde tests, waarvan er nu al een heleboel zijn, want daar is goed geld mee te verdienen. https://www.empireblue.com/medicalpolicies/policies/mp_pw_a049879.htm
Welkom op dit blog Gerard te Meerman. Ik voel me vereerd met deze reactie van u. Dankuwel.
http://www.nrc.nl/nieuws/2016/10/28/verder-touwtrekken-om-een-genetische-borstkankertest-4962099-a1529059
Verder touwtrekken om een genetische borstkankertest
Kan Mammaprint, een genetische test, uitwijzen of chemotherapie nodig is bij de behandeling van borstkanker? Vaak wel, maar niet altijd.
Sander Voormolen 28 oktober 2016
Het artikel Touwtrekken om een test (bijlage Wetenschap, 15 en 16 oktober) heeft „veel onrust en onzekerheid veroorzaakt” bij borstkankerpatiënten en hun behandelaars, zegt het ziekenhuis Antoni van Leeuwenhoek (AVL). Het artikel ging over de waarde van nieuwe voorspellende genetische tests die kunnen uitwijzen of sommige borstkankerpatiënten een aanvullende chemotherapie, bedoeld om uitzaaiing te voorkomen, veilig weg kunnen laten.
De resultaten van een grote klinische studie naar de MammaPrint (Mindact) die deze zomer in een wetenschappelijke publicatie verschenen, werden door de producent van de test, Agendia, met grote pretentie gebracht. Het bedrijf concludeerde dat met deze test in Nederland jaarlijks 2.500 vrouwen met borstkanker chemotherapie kunnen uitsparen. Op televisie vertelde moleculair bioloog René Bernards (mede-ondekker van de test en deels verbonden aan Agendia) in het programma De Wereld Draait Door dat de genetische test een betrouwbaarder uitslag geeft dan de traditionele beoordeling van de tumor met behulp van de microscoop. Er ontstond een academische discussie over de interpretatie van de studieresultaten, waar deze krant verslag van deed. Voor veel borstkankerpatiënten die juist behoefte hebben aan zekerheid was dit verwarrend. Daarom vier antwoorden op belangrijke vragen over deze genetische test:………..